Amifampridin ( Pyridin-3,4-diamin , 3,4-diaminopyridin , 3,4-DAP ) wird als Arzneimittel verwendet, hauptsächlich zur Behandlung einer Reihe SELTENER M USKELERKRANKUNGEN . Die freie Basenform des Arzneimittels wird seit den 1990er Jahren zur Behandlung angeborener MYASTHENISCHER S YNDROM e und des Lambert-Eaton-myasthenischen Syndroms (LEMS) im Rahmen von Programmen zur mitfühlenden Anwendung verwendet und 2006 als Erstbehandlung für LEMS unter Verwendung von Ad-hoc- Formen der Droge, da es keine vermarktete Form gab. Um 2000 Ärzte bei Assistance Publique - Hôpitaux de Paris schuf eine P HOSPHATSALZFORM , die durch eine Reihe von Unternehmen mit der Endung entwickelt wurde BioMarin Pharmaceutical , die erhalten europäische Zulas- sung im Jahr 2009 unter dem Handelsnamen F IRDAPSE , und die lizenzierte die US - Rechte an Katalysator Pharmaceuticals in 2012. Ab Januar 2017 beantragten Catalyst und ein anderes US-amerikanisches Unternehmen, J ACOBUS P HARMACEUTICAL , das es seit den 1990er Jahren herstellt und K OSTENLOS VERSCHENKT , die FDA-Zulassung für ihre Iterationen und Vermark- tungsrechte. Amifampridinphosphat hat in der EU den Orphan-Drug-Status für das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, und Catalyst hat in den USA sowohl eine Orphan-Bezeichnung als auch eine bahnbrechende Therapie- Bezeichnung. Im Mai 2019 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Amifampridin-Tabletten unter dem Handelsnamen R UZURG i zur Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) bei Patienten im Alter von 6 BIS UNTER 17 J AHREN . Dies ist die erste FDA-Zulassung einer Behandlung speziell für pädiatrische Patienten mit LEMS. Die FDA erteilte Jacobus Pharmaceutical die Zulassung von Ruzurgi. Die einzige andere für LEMS (Firdapse) zugelassene Behandlung ist nur für Erwachsene zugelassen. [2] Medizinische Anwendungen Amifampridin wird verwendet, um viele der angeborenen myasthenischen Syndrome zu behandeln , insbesondere solche mit Defekten in der Cholinacetyltransferase , der nachgeschalteten Kinase 7 und solche, bei denen jede Art von Defekt ein "schnelles Kanal" -Verhalten des Acetylcholinrezeptors verursacht . [3] [4] Es wird auch zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt. Es wird auch zur Behandlung von Symptomen des myasthenischen L AMBERT - E ATON -S YNDROMS angewendet . [1] [5] Kontraindikationen Da es spannungsgesteuerte Ionenkanäle im Herzen beeinflusst, ist es bei Menschen mit langem QT-Syndrom und bei Menschen, die ein Medikament einnehmen , das die QT-Zeit verlängern kann, wie Sultanoprid , Disopyramid, Cisaprid , Domperidon , Rifampicin oder Ketoconazol , kontraindiziert . Es ist auch bei Menschen mit Epilepsie oder schlecht kontrolliertem Asthma kontraindiziert . [1] Nebenwirkungen Die dosislimitierenden Nebenwirkungen sind Kribbeln oder Taubheitsgefühl, Schlafstörungen, Müdigkeit und Verlust der Muskelkraft. [6] Amifampridin kann Anfälle verursachen, insbesondere aber nicht aus- schließlich, wenn es in hohen Dosen und / oder bei besonders gefährdeten Personen mit Anfällen in der Vorgeschichte verabreicht wird. [1] Interaktionen Die Kombination von Amifampridin mit Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern, erhöht das Risiko einer ventrikulären Tachykardie , insbesondere der Torsade de Pointes . und die Kombination mit Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken, erhöht das Anfallsrisiko. Wechselwirkungen über das Cytochrom P450- Enzymsystem der Leber werden als unwahrscheinlich angesehen. [1] Pharmakologie Wirkmechanismus In Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom, Acetylcholin wird Mitteilung als Antikörper in der Wirtsantwort gegen bestimmte Krebsarten beteiligt mit hemmte kreuz- reagieren Ca 2+ Kanälen auf dem prejunctional Membran. Amifampridin blockiert den Kaliumkanalausfluss in den Nervenenden, so dass die Dauer des Aktionspotentials erhöht wird. [7] Ca 2+ -Kanäle können dann länger offen sein und eine stärkere Acetylcholinfreisetzung ermöglichen, um den Muskel an der Endplatte zu stimulieren. [6] Pharmakokinetik N- (4-Amino-3-pyridinyl) acetamid oder 3-N-Acetylamifampridin, der Metabolit N- (4-Amino-3-pyridinyl) acetamid oder 3- N- Acetylamifampridin, der Metabolit Amifampridin wird schnell und fast vollständig (93–100%) aus dem Darm resorbiert. In einer Studie mit 91 gesunden Probanden wurden maximale Amifampridinkonzentrationen im Blutplasma nach 0,6 (± 0,25) Stunden ohne Nahrung oder nach 1,3 (± 0,9) Stunden nach einer fetthaltigen Mahlzeit erreicht, was bedeutet, dass die Absorptionsgeschwindigkeit stark variiert. Die biologische Halbwertszeit (2,5 ± 0,7 Stunden) und die Fläche unter der Kurve (AUC = 117 ± 77 ng ∙ h / ml) variieren ebenfalls stark zwischen den Probanden, sind jedoch nahezu unabhängig von der Nahrungsaufnahme. [1] Die Substanz wird durch deaktiviert Acetylierung über N-Acetyltransferasen auf die einzige Metabolit 3- N -acetylamifampridine. Die Aktivität dieser Enzyme (hauptsächlich N-Acetyltransferase 2 ) bei verschiedenen Individuen scheint hauptsächlich für die genannten Unterschiede in der Halbwertszeit und der AUC verantwortlich zu sein: Letztere ist bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern bis zu 9-fach erhöht. [1] Amifampridin wird über die Nieren und den Urin zu 74–81% als N- Acetylamifampridin und zu 19% in unveränderter Form ausgeschieden. [1] Chemie 3,4-Diaminopyridin ist ein hellgelbes bis hellbraunes kristallines Pulver, das bei Zersetzung bei etwa 218–220 ° C (424–428 ° F) schmilzt. Es ist in Methanol , Ethanol und heißem Wasser leicht löslich , in Diethylether jedoch nur geringfügig. [8] [9] Die Löslichkeit in Wasser bei 20 ° C beträgt 25 g / l. Die Arzneimittelformulierung Amifampridinphosphat enthält das Phosphatsalz, insbesondere 4-Aminopyridin-3-ylammoniumdihydrogenphosphat. [9] Dieses Salz bildet prismatische monokline Kristalle ( Raumgruppe C2 / c) [10] und ist in Wasser leicht löslich. [11] Das Phosphatsalz ist stabil und erfordert keine Kühlung. [12] Geschichte Die Entwicklung von Amifampridin und seinem Phosphat hat die Aufmerk- samkeit auf Richtlinien für Orphan Drugs gelenkt, die Marktexklusivität als Anreiz für Unternehmen gewähren, Therapien für Erkrankungen zu entwickeln, die eine kleine Anzahl von Menschen betreffen. [13] [14] [15] Amifampridin, auch 3,4-DAP genannt, wurde in den 1970er Jahren in Schottland entdeckt, und Ärzte in Schweden zeigten seine Verwendung erstmals in den 1980er Jahren bei LEMS. [16] In   den   1990er   Jahren   wandten   sich   Ärzte   in   den   USA   im   Auftrag   der   Muscular Dystrophy    Association    an    einen    kleinen    Familienhersteller    von    pharma- zeutischen     Wirkstoffen     in     New     Jersey,     Jacobus     Pharmaceuticals,     um Amifampridin herzustellen, damit sie es in klinischen Studien testen konnten. Jacobus   tat   dies,   und   als   sich   herausstellte,   dass   die   Behandlung   wirksam   war, standen    Jacobus    und    die    Ärzte    vor    der    Wahl:    Investieren    Sie    in    klinische Studien,   um   die   FDA-Zulassung   zu   erhalten,   oder   geben   Sie   das   Medikament im   Rahmen   eines   Programms   zur   mitfühlenden Anwendung   kostenlos   an   etwa 200   Patienten   ab   die   geschätzten   1500-3000   LEMS-Patienten   in   den   USA. Jacobus    entschied    sich    dafür,    das    Medikament    an    diese    Untergruppe    von LEMS-Patienten   weiterzugeben,   und   das   etwa   zwanzig   Jahre   lang.   [17]   [18] [19] Ärzte der Assistance Publique - Hôpitaux de Paris hatten ein Phosphat geschaffen Salz von 3,4-DAP (3,4-DAPP) und eine Waise Bezeichnung für sie in Europa im Jahr 2002 erhalten [20]. Das Krankenhaus lizenziert geistiges Eigentum auf Die Phosphatform wurde an das französische Biopharma- Unternehmen OPI übergeben, das 2007 von EUSA Pharma übernommen wurde [21], und der Orphan-Antrag wurde 2008 an EUSA übertragen. [20] 2008 reichte EUSA einen Antrag auf Genehmigung zur Vermarktung der Phosphatform an ein die Europäische Arzneimittel-Agentur unter dem Markennamen Zenas. [22] EUSA verkaufte 2009 über ein Fahrzeug namens Huxley Pharmaceuticals die Rechte an 3,4-DAPP an BioMarin. [23]nim selben Jahr, in dem 3,4-DAPP in Europa unter dem neuen Namen Firdapse zugelassen wurde. [20] Die Zulassung von Firdapse im Jahr 2010 in Europa führte zu einem starken P REISANSTIEG FÜR DAS M EDIKAMENT . In einigen Fällen hat dies dazu geführt, dass Krankenhäuser anstelle des lizenzierten Vertreters ein nicht lizenziertes Formular verwenden, da sich der Preisunterschied als unerschwinglich erwies. BioMarin wurde dafür kritisiert, dass es das Medikament auf der Grundlage zuvor durchgeführter Forschungsarbeiten lizenziert und dennoch exorbitant dafür berechnet. [24] Eine Gruppe britischer Neurologen und Kinderärzte beantragte in einem offenen Brief bei Premierminister David Cameron eine Überprüfung der Situation. [25]Das Unternehmen antwortete, dass es den Lizenzantrag auf Vorschlag der französischen Regierung eingereicht habe, und weist darauf hin, dass die erhöhten Kosten eines zugelassenen Arzneimittels auch bedeuten, dass es von den Aufsichtsbehörden überwacht wird (z. B. auf ungewöhnliche Nebenwirkungen), ein Prozess, der zuvor durchgeführt wurde in Europa nicht vorhanden. [26] Eine Cochrane-Überprüfung von 2011 verglich die Kosten für 3,4-DAP und 3,4-DAPP in Großbritannien und ergab einen Durchschnittspreis für 3,4-DAP-Basis von 1 GBP / Tablette und einen Durchschnittspreis für 3 GBP. 4-DAP-Phosphat von £ 20 / Tablette; und die Autoren schätzten die jährlichen Kosten pro Person auf 730 GBP für die Base gegenüber 29.448 GBP für die Phosphatformulierung. [5] [12] In Europa hatte eine Task Force von Neurologen 2006 3,4-DAP als Erstbehandlung für LEMS-Symptome empfohlen, obwohl es kein zugelassenes Formular für die Vermarktung gab. es wurde ad hoc geliefert . [22] : 5 [27] 2007 wurde der internationale nicht geschützte Name des Arzneimittels von der WHO veröffentlicht. [28] Angesichts der 7-jährigen Exklusivität, die Biomarin durch eine Orphan- Zulassung erhalten würde, und der damit verbundenen Preiserhöhung begann Jacobus, formelle klinische Studien durchzuführen, um vor BioMarin die Genehmigung für die kostenlose Basisform zu erhalten. Die erste Phase-II- Studie wurde im Januar 2012 eröffnet. [29] Während BioMarin im Oktober 2012 eine Phase-III-Studie in den USA durchführte, wurden die US-Rechte an 3,4-DAPP, einschließlich der Orphan- Bezeichnung und der laufenden Studie, an Catalyst Pharmaceuticals lizenziert . [30] Catalyst rechnete mit einem Jahresumsatz von 300 bis 900 Millionen US- Dollar bei Spitzenverkäufen für die Behandlung von Menschen mit LEMS und anderen Indikationen, und Analysten gingen davon aus, dass der Preis für das Medikament bei etwa liegen würde. 100.000 US-Dollar in den USA. [16] Catalyst erhielt 2013 eine bahnbrechende Therapiebezeichnung für 3,4-DAPP bei LEMS, [31] eine Orphan-Bezeichnung für angeborene myasthenische Syndrome im Jahr 2015 [32] und eine Orphan-Bezeichnung für Myasthenia gravis im Jahr 2016.[33] Im August 2013 erwarteten Analysten, dass Catalyst in LEMS bis 2015 die FDA-Zulassung erhalten wird. [31] Im Oktober 2014 begann Catalyst im Rahmen eines erweiterten Zugangs- programms mit der Bereitstellung . [34] Im März 2015 erhielt Catalyst eine Orphan-Bezeichnung für die Verwendung von 3,4-DAPP zur Behandlung des angeborenen myasthenischen Syndroms. [35] Im April 2015 präsentierte Jacobus auf einer wissenschaftlichen Tagung Ergebnisse klinischer Studien mit 3,4-DAP. [18] Im Dezember 2015 veröffentlichte eine Gruppe von 106 neuromuskulären Ärzten, die sowohl mit Jacobus als auch mit BioMarin / Catalyst zusammengearbeitet hatten, einen Leitartikel in der Zeitschrift Muscle & Nerve , in dem sie ihre Besorgnis über die Möglichkeit einer drastischen Preiserhöhung des Arzneimittels zum Ausdruck brachten, falls Catalyst die FDA-Zulassung erhalten sollte und die Feststellung, dass 3,4-DAPP keine echte Innovation darstellt und keine Exklusivität nach dem Orphan Drug Act verdient, der Innovationen anregen sollte, um ungedeckte Bedürfnisse zu befriedigen. [16] [36]Catalyst antwortete auf dieses Editorial mit einer Antwort im Jahr 2016, in der erklärt wurde, dass Catalyst eine Reihe klinischer und nicht-klinischer Studien durchführt, die zur Erlangung der Zulassung erforderlich sind, um den ungedeckten Bedarf der geschätzten 1500-3000 LEM-Patienten seit etwa 200 Patienten gezielt zu decken Erhalt des Produkts durch mitfühlenden Gebrauch - und genau das sollte das Orphan Drug Act tun: zugelassene Produkte an Orphan Drug-Populationen liefern, damit alle Patienten uneingeschränkten Zugang haben. [37] Im Dezember 2015 reichte Catalyst seinen neuen Arzneimittelantrag bei der FDA ein [38], und im Februar 2016 lehnte die FDA die Annahme ab, da er nicht vollständig war. Im April 2016 teilte die FDA Catalyst mit, dass sie sich weiter sammeln müsse Daten. [39] [13] Catalyst reduzierte 30% seiner Belegschaft, hauptsächlich aus dem kommerziellen Team, das zur Unterstützung eines zugelassenen Produkts aufgebaut wurde, um Geld für die Durchführung der Versuche zu sparen. [40] Im März 2018 reichte das Unternehmen seine NDA erneut ein. [41] Die FDA genehmigte am 29. November 2018 Amifampridin zur Behandlung von Erwachsenen mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom. [42] Im Februar 2019 stellte US-Senator Bernie Sanders den hohen Preis (375.000 USD) in Frage, den Catalyst Pharmaceuticals für Firdapse berechnet hatte. [43] [44] Im   Mai   2019   erhielt   das   in   Privatbesitz   befindliche   US-Unternehmen   Jacobus Pharmaceutical,    Princeton    ,    New    Jersey,    von    der    FDA    die    Zulassung    für Amifampridin-Tabletten   (   Ruzurgi   )   zur   Behandlung   von   LEMS   bei   Patienten   im Alter    von    6    bis    unter    17    Jahren.    Dies    ist    die    erste    FDA-Zulassung    einer Behandlung   speziell   für   pädiatrische   Patienten   mit   LEMS.   Firdapse   ist   nur   zur Anwendung   bei   Erwachsenen   zugelassen.   [2]   Obwohl   Ruzurgi   für   pädiatrische Patienten   zugelassen   wurde,   ermöglicht   diese   Zulassung   Erwachsenen   mit LEMS,   das   Medikament   off-label   zu   erhalten.   Jacobus   Pharmaceutical   hat   es seit    den    1990er    Jahren    hergestellt    und    kostenlos    verschenkt.    Die    FDA- Entscheidung    ließ    den    Bestand    an    Catalyst    Pharmaceuticals    fallen.    Der Aktienkurs des Unternehmens ist um rund 50% gefallen. [45] Forschung Amifampridin wurde auch zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) vorgeschlagen. Eine systematische Überprüfung von Cochrane aus dem Jahr 2002 ergab, dass es keine unvoreingenommenen Daten gab, die die Verwendung zur Behandlung von MS belegen könnten. [46] Ab 2012 gab es keine Änderung. [47]

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